
شیشه های زیست فعال
از زمان کشف شیشههای زیستفعال توسط لری هنچ (Larry Hench) در دهه ۱۹۷۰، این دسته از مواد زیستی به موضوع تحقیقات گستردهای در حوزه مهندسی بافت و زیستپزشکی تبدیل شدهاند. ویژگی برجسته این شیشهها، قابلیت آنها در ایجاد پیوند شیمیایی محکم با بافتهای زنده بدن است که مستقیماً به ساختار اتمی آنها مرتبط است. به دلیل زیستسازگاری (Biocompatibility) و زیستفعالی (Bioactivity) بالا، شیشههای زیستفعال کاربردهای متنوعی در پزشکی بازساختی، ترمیم استخوان، ترمیم زخم، دندانپزشکی، دارورسانی و سایر حوزههای زیستپزشکی یافتهاند.
سرفصلهای مقاله:
-
مقدمه
-
ترکیب شیشههای زیستفعال
-
خواص و مکانیسم عملکرد
-
روشهای ساخت
-
نانوذرات بر پایه شیشههای زیستفعال
۱. مقدمه
زیستمواد (Biomaterials)، چه طبیعی و چه مصنوعی، در حوزههایی نظیر پزشکی بازساختی، دندانپزشکی، و درمان عفونتها، برای جایگزینی بافتهای آسیبدیده یا بازیابی عملکرد زیستی، کاربردهای گستردهای دارند. یک ماده زمانی میتواند بهعنوان یک زیستمادهٔ بهینه برای کاربردهای بالینی در نظر گرفته شود که شرایط زیر را داشته باشد:
۱) همواره و در هر مقدار در دسترس باشد؛
۲) مقرونبهصرفه باشد؛
۳) بیاثر (inert) باشد، بهگونهای که در هنگام کاشت، واکنش ناخواستهای از سوی بدن یا عفونتی ایجاد نکند؛
۴) غیرسمی باشد؛
۵) بهآسانی در حین فرایندهای ساخت، شکلپذیر یا قالبپذیر باشد؛
۶) نیازی به جراحی اضافی نداشته باشد؛
۷) در فرایندهای تصویربرداری مانند سیتیاسکن (CT) یا امآرآی (MRI) اختلال ایجاد نکند.
در این میان، شیشههای زیستفعال (Bioactive Glasses یا BGs)، که نخستینبار در سال ۱۹۶۹ توسط هنچ (Hench) معرفی شدند، از منظر زیستسازگاری (Biocompatibility) و همچنین فعالیت زیستی (Bioactivity)، دستهای ارزشمند از مواد واکنشی محسوب میشوند. این ویژگی به معنای توانایی آنها در ایجاد پیوند با بافت معدنی استخوان در محیط فیزیولوژیکی بدن است. اغلب این شیشهها بر پایهٔ سامانهای متشکل از Na₂O، CaO، P₂O₅ و SiO₂ تعریف میشوند، و درصد وزنی SiO₂ در آنها کمتر از ۵۵٪ است؛ زیرا افزایش مقدار SiO₂ موجب کاهش فعالیت زیستی آنها میشود. با تنظیم نسبت یا حذف/افزودن اجزای اصلی مانند دیاکسید سدیم، اکسید کلسیم و فسفر، میتوان شیشههایی با خواص متفاوت، از جمله قابلیت استخوانسازی، خواص آنتیباکتریال، تجزیهپذیری، ترمیم بافت نرم، و کمک به بهبود زخم تولید کرد.
BGها میتوانند در سه شکل عمده مورد استفاده قرار گیرند:
۱) بهصورت جامد (نظیر داربستهای حجیم یا متخلخل)
۲) بهشکل پودر برای پوشش روی ایمپلنتها و ابزارهای زیستپزشکی
۳) بهصورت کامپوزیت (بهعنوان پرکننده در ماتریسهای پلیمری یا سرامیکی)
در ابتدا، شکل جامد این مواد برای جایگزینی استخوان در پروتزهای گوش میانی به کار رفت، اما بهتدریج کاربرد آنها به حوزههایی همچون دندانپزشکی، مهندسی بافت، و پزشکی بازساختی گسترش یافت. از جمله کاربردهای نویدبخش دیگر، استفاده از BGهایی است که با آنتیبیوتیک یا دارو بارگذاری شدهاند، بهگونهای که طی فرایند تخریب، دارو بهصورت کنترلشده برای درمان عفونتهای استخوانی آزاد میشود. نرخ تخریب این شیشهها به ترکیب شیمیایی، روش سنتز (نظیر سل-ژل یا روش ذوب)، درجهٔ تخلخل، و نیز وجود یونهای اضافی (مانند نقره، مس، استرانسیوم، و روی) وابسته است.
۲. ترکیب شیشههای زیستفعال
از زمان معرفی اولیه در سال ۱۹۶۹، انواع متنوعی از BGها توسعه یافتهاند که مشهورترین آنها عبارتند از:
۱) شیشه سیلیکاتی استاندارد (۴۵S۵ یا Bioglass®)،
۲) شیشه-سرامیکهای آنتیباکتریال (نظیر S53P4 یا BonAlive®)،
۳) شیشههای بوراتی (مانند 13-93B3)، که بهویژه در درمان زخمهای مزمن بسیار نویدبخش هستند.
در جدول ۱، تاریخچهای از توسعه BGها و کاربردهای بالینی آنها ارائه شده، و شکل ۲ نمونههایی از محصولات تجاری موجود را نشان میدهد. [1][2]
45S5:
شیشه مرجع 45S5، امروزه کاربرد گستردهای در درمان نواقص استخوانی پریودنتال، همجوشی ستون فقرات، بازسازی جمجمه و فک-صورت، و نیز تولید پروتزهای گوش میانی دارد. همچنین، این ترکیب را میتوان «شیشه والد» دانست که مشتقات بسیاری از آن، از طریق افزودن یا حذف یونهای خاص به فرمول پایه، بهدست آمدهاند. برخی از این ترکیبها در جدول ۲ آمده است.
45S5 بهدلیل زیستفعالی بالا و رسانایی استخوانی مطلوب، مزایای برجستهای دارد. در طول فرآیند انحلال، یونهای اصلی آن شامل کلسیم، سیلیکات، سدیم، و فسفات آزاد میشوند که با یونهای موجود در محیط بدن واکنش داده و لایهای از هیدروکسیآپاتیت کربناته (HCA) تشکیل میدهند. این لایه، پیوند محکمی با استخوان اطراف برقرار کرده و به تحریک رشد استخوان کمک میکند.
مطالعات گستردهٔ برونتنی و درونتنی حاکی از آن است که از 45S5 میتوان برای ساخت داربستهای با تخلخل بالای ۹۰٪ در مهندسی بافت استفاده کرد. بنابراین، این ترکیب یکی از گزینههای امیدبخش برای کاربرد در داربستها محسوب میشود. بااینحال، تمایل شدید این شیشهها به تبلور در جریان تیمار حرارتی (که در ساخت داربستها، پوششها و کامپوزیتها بهکار میرود)، مانعی جدی برای گسترش کاربردهای بالینی آنها بهشمار میرود. در سالهای اخیر، تمرکز برخی از پژوهشها بر طراحی BGهایی با پایداری حرارتی بالاتر با الگوبرداری از ترکیب 45S5 بوده است.
S53P4:
S53P4 (با نام تجاری BonAlive®)، نخستین BG متفاوت از 45S5 بود که وارد بازار شد. این ترکیب در اصل بهمنظور افزایش قابلیت تفجوشی BGها طراحی شد. بر اساس ترکیب درجشده در جدول ۲، این شیشه دارای محتوای بالاتر سیلیکا است که منجر به افزایش اتصال شبکهای و درنتیجه کاهش زیستفعالی در مقایسه با 45S5 میشود.
S53P4 در سال ۲۰۰۶ تاییدیه CE اروپا را بهعنوان جایگزین پیوند استخوان در جراحیهای ارتوپدی دریافت کرد. دادههای بالینی نشان دادهاند که این شیشه قادر است تشکیل استخوان را تسهیل کرده، بهبود نقص استخوانی را ارتقا داده، و در درمانهایی چون جراحیهای جمجمه-صورت، بازسازی پس از برداشت تومورهای خوشخیم، شکستگیهای ساق پا، و استئومیلیت مؤثر باشد. این ماده معمولاً در قالب ۱) گرانولهایی با اندازه بین ۰.۸ تا ۳.۱۵ میلیمتر یا ۲) صفحات/دیسکهای غیرفرّاج با اشکال متنوع ارائه میشود.
13-93B3:
در سالهای اخیر، شیشههای بوراتی بهدلیل نتایج مثبت حاصل از مطالعات پیشبالینی و درونتنی در درمان زخمهای مزمن، نظیر زخمهای دیابتی، مورد توجه ویژه قرار گرفتهاند. حضور عنصر بور در این ترکیب، با تحریک رگزایی و افزایش سنتز RNA در فیبروبلاستها همراه است. نمونهای از این ترکیب در جدول ۲ بهصورت 13-93B3 معرفی شده است.
13-93B3، نسخه بوراتی شیشه زیستفعال 13-93 است که در آن، SiO₂ با B₂O₃ جایگزین شده و اصلاحکنندههایی نظیر K₂O و MgO به ساختار افزوده شدهاند. نبود SiO₂ در این شیشه، تخریب سریعتر و تبدیل کاملتر آن به هیدروکسیآپاتیت (HA) را، نسبت به 45S5 و S53P4، ممکن میسازد. در سال ۲۰۱۶، این ماده تاییدیه FDA ایالات متحده را بهعنوان گزینهای مؤثر در درمان زخمها دریافت کرد.
علاوهبراین، در حوزهٔ مهندسی بافت، از 13-93B3 در ساخت داربستهای آزمایشگاهی نیز استفاده شدهاست. همچنین، مطالعات درونتنی حاکی از آن است که این نوع BG بهعنوان حامل آنتیبیوتیک قابلیتهایی دارد، هرچند هنوز شواهد بالینی برای تأیید قطعی این کاربرد در دسترس نیست. [1]
۳. خواص و مکانیسم عمل
زیستسازگاری شیشههای زیستفعال (BGها) به شدت تحت تأثیر درصد سیلیکات موجود در ترکیب آنهاست. بهینهترین بازده پیوند میان شیشه و استخوان زمانی حاصل میشود که غلظت سیلیکات در محدودهای بین ۴۵ تا ۵۲ درصد وزنی قرار داشته باشد. در همین راستا، ویژگیهایی نظیر زیستسازگاری (از جمله سمیت سلولی و سمیت ژنتیکی)، استخوانزایی و توان تحریک رگزایی در انواع مختلف BG بررسی شدهاند تا گزینههای بالقوهای بهعنوان جایگزین مناسب برای بازسازی بافت استخوانی و درمان عفونتها شناسایی شوند.
شواهد تجربی نشان میدهند که رفتار مولکولهای کلیدی در فرآیند استخوانسازی، از جمله کلاژن، آلکالین فسفاتاز، پروتئینهای مورفوژنتیک استخوان (BMP2)، فاکتور رشد تبدیلشونده (TGF-β)، و فاکتورهای رشد فیبروبلاست (FGFs)، بهطور مستقیم تحت تأثیر یونهای آزادشده از ترکیب BG قرار دارد.
مکانیسم کلی عملکرد BG در بازسازی استخوان یا ترمیم بافت دندانی را میتوان اینگونه تبیین کرد: پس از کاشت، BG در تماس با مایعات بدن قرار میگیرد و مجموعهای از واکنشهای سطحی در آن رخ میدهد که به تشکیل یک لایه فسفات کلسیم منجر میشود. در مراحل اولیه، آزادسازی یونهای سدیم، سیلیکات، کلسیم و فسفات از سطح شیشه موجب افزایش موضعی pH و فشار اسمزی میشود. در ادامه، لایهای از سیلیکاژل روی سطح شیشه تشکیل شده و به دنبال آن، رسوبی از کلسیم فسفات آمورف بر سطح مینشیند. تبلور این فاز آمورف به هیدروکسیآپاتیت (HCA)، موجب فعالسازی استئوبلاستها و در نتیجه تسهیل رشد استخوان جدید میگردد.
از آنجا که این واکنشها بهصورت متوالی بر سطح BG و لایههای شکلگرفته ادامه مییابند، فرآیند تخریب تدریجی شیشه نیز آغاز میشود. این واکنشهای سطحی نهتنها زمینهساز زیستجذبپذیری BGها هستند، بلکه مسئول ایجاد خاصیت آنتیباکتریال و تحریک رگزایی آنها نیز محسوب میشوند. در مجموع، این پدیدهها در قالب دو مرحله کلیدی شناخته میشوند: (۱) تجزیه ساختار شیشه و (۲) آزادسازی یونهای فعال از ترکیب آن؛ فرآیندی که تحت عنوان "پیوند شیشه-استخوان" شناخته میشود. نرخ انحلال BGها مستقیماً به ترکیب شیمیایی آنها وابسته بوده و میتواند از چند ساعت تا چند ماه متغیر باشد.
خاصیت آنتیباکتریال BGهایی نظیر S53P4 نیز از طریق آزادسازی یونهای قلیایی از سطح آنها تبیین میشود. همانطور که پیشتر اشاره شد، این فرآیند با افزایش pH و فشار اسمزی همراه بوده و اثربخشی بالایی در نابودی طیفی از باکتریهای بیماریزا مانند Staphylococcus aureus، Staphylococcus epidermidis، Escherichia coli و Klebsiella pneumoniae نشان داده است.
پیشرفتهای فناورانه در پردازش BGها موجب توسعه گونههای مزومتخلخل برای طراحی سامانههای نوآورانه دارورسانی شدهاند. در این حوزه، برخی از BGهای نوترکیب که با استفاده از روش سل-ژل سنتز شدهاند، به عنوان حاملهای آنتیبیوتیک یا فاکتورهای رشد مورد استفاده قرار میگیرند. این BGهای مزومتخلخل از ویژگیهایی چون نرخ آزادسازی کنترلشده (حدود ۲۰ تا ۲۵ درصد طی سه ماه) برخوردار بوده و با اثربخشی بالا در القای پاسخهای درمانی همراه هستند.
از سوی دیگر، استفاده از BGهای بر پایه بورات به عنوان حامل آنتیبیوتیک چشمانداز نویدبخشی را نشان میدهد؛ با اینحال، برای تأیید اثربخشی آنها به شواهد تجربی بیشتر و دقیقتری نیاز است، چرا که مستندات فعلی عمدتاً غیرمستقیماند. همانگونه که پیشتر بیان شد، BGهای بر پایه بورات نسبت به انواع سیلیکاتی دارای نرخ تخریب سریعتری هستند و سرعت بالای ترمیم زخم ناشی از آنها به آزادسازی بالای یونهای +Ca² و -BO₃³ نسبت داده میشود. در این میان، آزادسازی یون -PO₄³ در محیطهای فیزیولوژیک، منجر به تشکیل مستقیم هیدروکسیآپاتیت بر روی سطح شیشه واکنشنداده میشود. لازم به ذکر است که در مورد شیشههای بر پایه بورات، برخلاف نمونههای سیلیکاتی، لایهای غنی از بور بر سطح شیشه تشکیل نمیگردد، و این عدم حضور لایه میانی سیلیکا موجب تسریع در تشکیل HA میشود.
۴. روشهای ساخت
شیشههای زیستفعال را میتوان از طریق روشهای مختلفی سنتز نمود که رایجترین آنها شامل روش سنتی خاموشسازی مذاب (Melt Quench) و روش سل-ژل است.
روش خاموشسازی مذاب:
این روش که برای نخستین بار در سال ۱۹۶۹ توسط دکتر لری هنچ معرفی شد، مبتنی بر ذوب مجموعهای از اکسیدها مانند SiO₂، Na₂O، CaO و P₂O₅ در دماهای بالا (معمولاً بین ۱۳۰۰ تا ۱۴۵۰ درجه سلسیوس) است. این فرآیند در بوتههای پلاتینی انجام میگیرد تا از آلودگی محصول نهایی جلوگیری شود. در ترکیب شیشه میتوان از اکسید فلزات دیگری مانند روی، منیزیم، تیتانیوم، بور، نقره و ... نیز بهره برد تا خواص زیستی و عملکرد نهایی BG افزایش یابد.
مرحله دوم، فرآیند بازپخت یا annealing است که طی آن، برای کاهش تنشهای داخلی ناشی از اختلاف ضریب انبساط حرارتی، شیشه در دمایی کنترلشده حرارت داده میشود. این عملیات علاوهبر کاهش تنش، میتواند موجب کاهش محتوای اکسید فلزات قلیایی فرار و در نتیجه افزایش تمایل به رسوب کریستالهای آپاتیت در ماتریکس شیشه گردد.
روش سل-ژل:
روش سل-ژل که نخستینبار در سال ۱۹۹۱ توسط لی و همکارانش معرفی شد، به دمای بسیار پایینتری (۶۰۰ تا ۷۰۰ درجه سلسیوس) نسبت به روش مذاب نیاز دارد. در این روش، ابتدا محلولی از پیشسازهای فلزی و فلز-آلی (مانند تترااتیل ارتوسیلیکات، نیترات کلسیم، و تریاتیل فسفات) تهیه میشود. سپس واکنشهای هیدرولیز و تراکم اتفاق میافتند که به تشکیل ژل منجر میگردند. در پایان، عملیات حرارتی ملایمی برای خشکسازی، حذف مواد آلی و تشکیل فازهای اکسیدی انجام میشود.
این روش، مزایای متعددی نظیر کنترل دقیقتر بر ترکیب، همگنی بالا و سطح ویژه بیشتر نسبت به روش سنتی دارد. BGهای حاصل از سل-ژل، بهویژه در حالت مزومتخلخل، دارای مساحت سطح بالاتر، حجم تخلخل بیشتر و نرخ تخریب بالاتری هستند؛ ویژگیهایی که منجر به ارتقاء تعامل بیولوژیکی با بافت و افزایش فعالیت زیستی میشوند.
تهیه BG مزومتخلخل با کیفیت بالا همچنان یک چالش فناورانه محسوب میشود. در این زمینه، فناوریهای ساخت افزایشی (Additive Manufacturing) بهعنوان روشهای نوین مطرح شدهاند. این فناوریها امکان تولید ایمپلنتهای سفارشی و ساختارهای با هندسه پیچیده را در مدت زمان کوتاه فراهم میکنند. از مهمترین روشهای ساخت افزایشی میتوان به چاپ لیزری انتخابی (Selective Laser Sintering)، چاپ جوهرافشان و رسم جوهرافشان روی BG یا سرامیکهای زیستی اشاره کرد. در این فرآیندها، تنظیم دقیق پارامترهای ساخت نظیر اندازه ذرات، ویسکوزیته، نوع حلال و ... برای تولید ساختارهایی با تخلخل کنترلشده و سطح عملکردی بالا، حیاتی است.
۵. نانوذرات بر پایه شیشه زیستفعال
از آنجا که زیستفعالی مستقیماً با نرخ انحلال شیشه مرتبط است، میتوان نتیجه گرفت که این ویژگی بهشدت تحت تأثیر مورفولوژی نیز قرار دارد. هرچه مساحت سطح ویژه (سطح تماس ماده با مایعات فیزیولوژیک) بیشتر باشد، سطح تعامل شیشه با محیط بیولوژیکی افزایش یافته و در نتیجه، زیستفعالی بهبود مییابد.
یکی از راهکارهای افزایش سطح ویژه، کاهش اندازه ذرات تا مقیاس نانومتری (۲۰ تا ۵۰۰ نانومتر) و افزایش تخلخل است. نانوذرات BG، به دلیل نسبت سطح به حجم بالا، نهتنها سطح ویژه بیشتری نسبت به ذرات میکرومتری دارند، بلکه انرژی سطحی بالاتری نیز از خود نشان میدهند؛ مسئلهای که موجب ارتقاء عملکرد آنها در کاربردهای زیستی میشود.
افزونبر این، ابعاد نانومتری امکان فرآوری و شکلدهی بالاتری را فراهم میکنند. نانوذرات زیستفعال را میتوان بهصورتهای مختلف مورد استفاده قرار داد: (۱) پراکنده در داربستهای پلیمری، (۲) بهعنوان پوشش زیستفعال برای ایمپلنتها، (۳) بهصورت محلول یا (۴) تزریق مستقیم به ناحیه هدف.
هرچند کاهش ابعاد موجب افزایش تعامل زیستی میشود، اما پراکنش یکنواخت این نانوذرات بهویژه در محیطهای مایع یا داربستهای پلیمری، چالشی جدی محسوب میشود. با این حال، اندازه کوچک آنها اجازه میدهد تا بهراحتی وارد انواع مختلف سلولها از جمله ماکروفاژها، سلولهای استخوانی و حتی سلولهای سرطانی شوند. اگر اندازه و ویژگیهای سطحی این نانوذرات بهطور دقیق کنترل و مهندسی شود، میتوان از آنها در کاربردهایی نظیر دارورسانی هدفمند و درمان سرطان بهره برد.
نتیجهگیری
شیشههای زیستی (Bioactive Glasses) به عنوان مواد نوین و کارآمد در حوزه بازسازی بافتهای استخوانی و درمانهای مرتبط، به دلیل ویژگیهای منحصربهفرد خود نظیر زیستسازگاری بالا، قابلیت استخوانزایی و خواص آنتیباکتریال، توجه گستردهای را به خود جلب کردهاند. خواص شیمیایی و فیزیکی این مواد، به ویژه غلظت و ترکیب یونهای موجود در ساختار شیشه، نقش تعیینکنندهای در مکانیسم عملکرد آنها دارد که شامل آزادسازی یونها، تشکیل لایههای هیدروکسیآپاتیت و تحریک فعالیت سلولهای استخوانساز است. این مکانیسم پیچیده نه تنها موجب تسریع فرایند ترمیم و بازسازی بافت میشود، بلکه خواص ضدعفونیکنندهای را نیز به BGها میبخشد که میتواند در کنترل عفونتهای موضعی موثر واقع شود.
از سوی دیگر، پیشرفتهای تکنولوژیکی در زمینه روشهای ساخت شیشههای زیستی، به ویژه روشهای سل-ژل و فناوریهای ساخت برپایه افزودنی، امکان تولید مواد با تخلخل بالا، مساحت سطح ویژه بیشتر و قابلیت شکلدهی دقیق را فراهم ساخته است. این ویژگیها، همراه با قابلیت مهندسی نانوذرات BG، افقهای جدیدی برای کاربردهای زیستپزشکی از جمله دارورسانی هدفمند و درمان بیماریهای مختلف فراهم کرده است.
با وجود پیشرفتهای قابل توجه، هنوز چالشهایی نظیر کنترل دقیق سرعت تخریب، بهینهسازی ترکیب شیمیایی برای کاربردهای خاص و اطمینان از پراکندگی یکنواخت نانوذرات باقی است که نیازمند تحقیقات بیشتر و توسعه فناوریهای نوین میباشد. به طور کلی، شیشههای زیستی به عنوان مواد پیشرفته و همهجانبه، پتانسیل بالایی در بهبود کیفیت زندگی بیماران و پیشرفت پزشکی ترمیمی دارند و آینده روشنی در زمینه علوم زیستی و مهندسی پزشکی پیشرو خواهند داشت.
منابع :
۱ - Bioactive Glass Applications: A Literature Review of Human Clinical Trials. Maria Cannio, Devis Bellucci, Judith A. Roether, Dino. N. BoccacciniValeria Cannillo. Materials 2021.
۲ - Bioactive Glasses: Where Are WeWhere Are We Going? Francesco Baino, Sepideh HamzehlouSaeid Kargozar. J. Funct. Biomater. 2018